1962年發生「古巴危機」，差點發生核子大戰，美蘇兩強決定透過談判，限制核武器總數，但兩強都有私心，所以他們將核子武器分成「戰略性」與「戰術性」，需要裁減的是無法攔截、毀滅性過強的戰略核武，至於可攔截、小當量的戰術型核武則沒有嚴格限制，其中巡弋飛彈就屬於戰術核武，這給了發展的空間。於是美國推出了第2代巡弋飛彈：屠牛士飛彈（MGM-1 Matador），它採用無線電導引能力，無法精確炸射，圓周誤差達到1000公尺，但是其彈頭是5萬噸TNT當量的戰略核武，炸不準也無所謂，重點是戰略嚇阻效果。屠牛式飛彈生產量達到1200枚，只部署在冷戰最前線國家，包括西德、韓國，以及中華民國。
巡弋飛彈始祖是二戰時期納粹德國發明的V-1火箭。它的外型像是個火箭推進的小飛機，飛行距離250公里，足以跨過英吉利海峽。二戰期間，納粹從荷蘭、法國海岸，向著英國發射大量的V-1火箭，總數約1萬枚，其中2600枚擊中倫敦，造成約2萬人傷亡。不過，比起能夠飛入太空，再極高速返回的V-2彈道飛彈，V-1巡弋飛彈相對容易攔截，二戰結束後美國其實不太重視巡弋飛彈的研發。比如1961年，美國戰後第一代巡弋飛彈-蛇鯊（SM-62 Snark）只服役半年就逐步退役，因為也在同一年，泰坦1型洲際飛彈服役，在當年彈道飛彈是無法被攔截的，這當然使軍方更願意投資在彈道飛彈的研發上。
不過，越戰的經驗教訓，使美國認清「即使是戰術核武，威力仍然過於巨大」的現實，上千枚的屠牛士飛彈根本派不上用場；另一方面，在1972年，為了炸毀北越重要的清化大橋，它的堅固令美軍驚訝，好幾架戰鬥機還在轟炸過程遭到擊落，美軍發覺自己的武器庫中還缺少了一種遠程、精準、破壞力夠的飛彈。為了填補這一缺口，「第3代巡弋飛彈」計畫提出，在經過幾輪角逐，美國空軍選擇了波音公司的AGM-86「空射巡弋飛彈」（CALCM），而美國海軍則選定通用動力的BGM-109「戰斧巡弋飛彈」（Tomahawk）。
第3代巡弋飛彈是真正實用化的巡弋飛彈，其最大的特點在「精準」，不管是空軍的AGM-86或海軍的BGM-109，它們都採用多重式複合尋標系統，包括任務地圖、地貌識別、主動雷達搜尋與GPS定位，圓周誤差率約在10公尺內；同時，為了降低被攔截的機率，它們的飛行高度僅離地表30至50公尺，大約是10層公寓樓的高度，以躲避敵方雷達的探測。至於威力，雖然它們仍然可以安裝核子彈道，但是第3代巡弋飛彈的重點是傳統彈頭，可攜帶空爆彈、聯合子母彈、建物破壞彈等多種彈頭，可以一枚擊斷橋梁，或是混凝土碉堡。
在1991年第一次伊拉克戰爭期間，美國空軍B-52轟炸機發射了35枚AGM-86C空射巡弋飛彈，打擊伊拉克各地機場；但是美國海軍的各式戰艦與潛艦則發射288枚BGM-109、UGM-109戰斧巡弋飛彈，戰果更為豐富，甚至一談到巡弋飛彈，人們直覺聯想到「戰斧」。之後每一次的國際衝突戰，包括科索沃戰爭、第二次伊拉克戰爭、阿富汗反恐戰爭、敘利亞反恐戰爭等等，美軍都發射了大量的戰斧巡弋飛彈去打擊重要陸上目標。
巡弋飛彈目前實戰紀錄都是打擊陸地目標，其實理論上，巡弋飛彈也能打擊軍艦，做為巨大威力的反艦飛彈，這一點早在戰斧飛彈研發初期就被設計過，但是美國很長一段時間對此不重視，因為沒有強大的海上威脅。直到中國大陸的海上力量崛起後，並且宣稱要「從綠水海軍走向藍水海軍」，也就是突破第一島鏈的封鎖，使美國重新評估中國大陸的海軍實力。
美國智庫在沙盤推演中發現，萬一與中國大陸海軍艦隊開戰，他們的海軍實力足以擊沉數艘美國航空母艦，而美軍的有效反擊之道，就是數量夠多的長程反艦武器，有些從岸基美軍基地發射，這樣可以避免軍艦被擊沉的風險。於是2021年，戰斧飛彈Block VA型增加了打擊海上移動目標的性能。